摘要：随着我国人口老龄化进展，脑血管疾病的发病率逐渐增高，居于我国疾病发病前列。脑血管疾病最常见的是脑缺血，可分为急性和慢性，急性脑缺血起病急骤，易被发现且更受重视，而慢性脑缺血起病隐匿，易受忽视。慢性脑缺血（chroniccerebralhypoperfusionCCH）[1]是指脑整体水平血液供应减少状态（脑血流量25~45ml·g-1·min-1）而非局灶性的脑缺血。患者多为老年人，常感觉头重、头晕、头痛，除有动脉硬化或脑动脉狭窄外，无局灶性神经系统缺损的症状和体征，也无颅脑影像学异常（即无结构性改变）。
关键词：慢性脑缺血；概况；展望。
脑动脉硬化症、慢性脑血管功能不全、慢性脑供血不足、慢性脑低灌注、慢性脑缺血等名词作为疾病的诊断长期存在争议，年WHO、年美国相继取消脑动脉硬化症这一诊断，我国在《脑血管疾病分类》中去除了“脑供血不足”和“脑动脉硬化症”。慢性脑供血不足这一诊断由日本学者首次提出，在年日本第16次脑卒中学会中正式命名。随着对脑血管疾病的深入认识，为更好的诊治这类疾病，《中国脑血管疾病分类》中增加了CCH这一疾病类型，于年3月正式发布，从此CCH作为疾病诊断正式命名。
1、CCH病因及发病机制
1.1病因
主要可概括为：（1）血管因素：任何原因引起的颅内外动脉口径变小或血管变硬，都可减少脑供血。在诸多使脑血管变狭窄的原因中，最主要的是动脉粥样硬化。高血压、高血脂、糖尿病、肥胖、吸烟、饮酒等都是引起动脉硬化的危险因素，其次还有动脉炎、动脉狭窄等。（2）血流动力学因素：研究证明，脑血流量和血压的高低有直接关系，血压太高或太低都会减少脑血流量。以收缩压为标准，随着血压的升高，脑血流量增加，但当血压超过mmHg时，反而使脑供血量降低，而舒张压低于80mmHg也会引起大脑血流量的减少。（3）血液成分的变化：血中胆固醇的浓度太高，它就会沉积在动脉血管壁内，使血管管腔狭窄，导致脑供血不足，甚至引起脑梗死。如血脂的紊乱、血小板增多、高血压、糖尿病均可使血液黏稠度增加，减少脑组织的正常供血。（4）微血栓形成：即动脉粥样硬化斑块脱落，在血流中形成微栓子，随血流到脑部小动脉而堵塞小血管，出现局部脑供血不足。（5）年龄[2]：不可逆的危险因素，年龄越大，发病率越高，可能与老年人脑血管硬化、脑组织对缺血缺氧耐受性差，血管调节功能降低有关。（6）其他：如阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征、高同型半胱氨酸血症、代谢综合征等[3]。
1.2发病机制
CCH发病机制复杂，已有相关研究报道了许多CCH可能的发病机制，但具体机制尚未完全研究透彻。疾病多为多种机制混合作用于机体所致，主要可分为以下几类：
1.2.1神经胶质细胞改变
神经胶质细胞主要包括小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞，在CCH时均发生形态、数量、活性等变化，在CCH发病机制免疫炎性级联反应中发挥重要作用。
小胶质细胞是中枢神经系统中重要的免疫效应细胞[4]，静息时主要发挥免疫监视作用，受到刺激时可由静息态转变为激活状态，从而启动免疫炎性反应。Farkas[5]等早在双侧颈总动脉结扎（2-vesselocclusion，2-VO）的慢性脑缺血模型中发现，慢性脑缺血组OX-42较对照组升高明显，OX-42是小胶质细胞表面补体Ⅲ型受体（CR3、CD11b），激活的小胶质细胞可导致OX-42的显著增加，说明在慢性脑缺血中小胶质细胞明显活化、增殖。小胶质细胞在脑缺血损伤中发挥神经保护和神经毒性双相作用[6][7]，在疾病的早期或炎症反应轻微时，活化的小胶质细胞通过吞噬清除坏死组织细胞、分泌生长因子、神经营养因子等发挥神经保护作用，反之，在疾病的晚期或炎症反应较剧烈时，可通过释放促炎细胞因子，并引发小胶质细胞向MI表型转变从而发挥神经毒性作用，芬戈莫德[7]（FTY）可减轻小胶质细胞介导的神经炎性反应，通过STAT3信号通路介导小胶质细胞向M2表型转化，从而成为CCH潜在治疗靶点。
星型胶质细胞是中枢神经系统数量最多的胶质细胞，在正常情况下可为神经元提供代谢和营养支持，维持血脑屏障的稳定性以及完整性，参与脑内谷氨酸代谢等。Vicente[8]等研究发现，在2VO鼠模型中观察到星形胶质细胞激活标志物胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）和SB在海马组织表达增加，脑脊液中SB减少，说明在慢性脑缺血的动物模型中有星形胶质细胞的增生，且海马区域谷氨酸摄取减少，与认知功能损害成正相关。王凌晞[9]等发现2个月开始，出现明显星形胶质细胞数量增多，GFAP染色光密度增强，4个月后，发现似胶质疤痕结构，能明显抑制轴突再生和炎症反应，可能参与慢性脑缺血进行性发展，最终造成不可逆损伤。少突胶质细胞是脑白质的主要成分，并且是中枢神经系统唯一生成髓鞘的细胞，关于少突胶质细胞在CCH中的具体机制研究相对较少，还具有很大的潜在研究价值。研究发现，神经炎性反应、少突胶质细胞丢失、髓鞘密度降低等是引起白质损害的主要特征[10]，故CCH时少突胶质细胞凋亡可以直接导致脑白质损害，引起白质疏松。
1.2.2氧化应激
慢性脑低灌注引起氧化应激导致线粒体损害是脑血管疾病及阿尔茨海默病发生的最主要原因，线粒体损伤引起氧化应激、氧化还原平衡失调，刺激一氧化氮合酶（NOS）产生，进而促进活性氧物质（ROS）和活性氮物质（RNS）的形成，ROS及RNS聚体可造成血脑屏障功能障碍和脑实质损伤[11]。Bharti[12]观察到，2VO模型术后10d脑组织内氧自由基毒性代谢产物丙二醛增加，而谷胱甘肽明显减少，超氧化物歧化酶活性显著下降。谷胱甘肽系统是脑内最重要的自由基清除系统，而慢性脑缺血会引起脂质过氧化和谷胱甘肽水平降。沉默信息调节因子（SIRT1）是一种多效能蛋白质，参与细胞分化、代谢调控，氧化应激等重要生物学过程，在海马神经元内的表达是其参与认知功能调节的物质基础，CCH时SIRT1表达活性持续受到抑制，参与CCH所致认知损伤的发生发展过程[13]。
1.2.3细胞凋亡
CCH时促凋亡分子Bax表达上调，抗凋亡蛋白Bcl-2表达减少，Bcl-2/Bax比例明显减少[14]，提示体内促凋亡与抗凋亡系统失调，可导致神经细胞凋亡。Cechetti[15]等用神经元核心抗原免疫荧光标记神经元发现，与对照组相比，2VO组大鼠海马CA1区锥体细胞在术后7天和3月时明显减少。7天就已经出现神经元凋亡及反应性星形胶质细胞增生，一直持续至3个月以上。余芬、章军建[16]在慢性脑缺血大鼠海马中DNA修复蛋白（APE）的表达与神经元凋亡的实验研究中发现，CCH早期APE活性下降，同时神经元凋亡率较高，后期蛋白表达水平逐渐上升，神经元的凋亡程度也逐渐下降。
1.2.4神经递质紊乱
慢性脑缺血大鼠可出现胆碱能功能紊乱、乙酰胆碱受体结合力和胆碱乙酰转移酶活性下降。很早以前Kondo[17]等就报道2VO术后6周在大鼠脑组织额叶皮质、纹状体、海马部位乙酰胆碱受体（mACh-R）结合力明显下降，额叶皮质、纹状体胆碱M1受体mRNA水平亦轻度下降。Tanaka[18]等报道，9周龄雄性Wister大鼠胆碱乙酰转移酶活性在2VO后3周额叶皮质、丘脑和中脑有明显变化，6周时恢复至假手术组水平，乙酰胆碱受体最大数量在2VO后6周在额叶皮质、海马和纹状体均降低。神经递质系统功能紊乱均与认知功能障碍及精神、行为等症状密切关系。
1.2.5突触异常
突触及其可塑性是学习与记忆等大脑高级功能的基础，CCH时可引起突触数目减少，从而导致认知功能障碍。长时程增强（LTP）是突触传递可塑性的一种表现形式，被公认为学习、记忆的神经细胞学基础[19]。活化的小胶质细胞释放的神经毒素/炎性因子对神经元可产生强烈的毒性作用并抑制LTP，造成突触长时程被抑制，导致学习、记忆障碍[20]。wang[21]等也证实了突触改变是CCH导致空间学习及记忆损害的基础，并可出现突触可塑性损害，且突触功能异常可能与脑组织过度自吞噬有关，此可能成为CCH药物干预的潜在治疗靶点。
2、CCH分型
CCH根据发生部位的不同大致可分为三种类型[22][23]：前循环型、后循环型、全脑型。两种类型除了都存在CCH常见的头晕、头重、眩晕等症状外，其在其余临床表现、临床评估、诊断性试验等方面有所不同，主要区别如下：
2.1前循环：主要是颈内动脉系统受累，故其临床表现主要是前脑功能障碍引起，没有明确的局灶性神经系统阳性体征，例如吸吮反射、掌颌反射、腱反射活跃，伴或不伴腔隙性梗死、轻度脑萎缩、白质损害等改变。
2.2后循环：主要是椎基底动脉受累，主要表现为后循环缺血相关的临床症状，伴或不伴脑干或小脑梗死，并且有相关证据表明椎基底动脉异常，例如动脉硬化、狭窄、扩张。
2.3全脑型：符合CCH诊断标准且同时具备前、后循环型症状体征。
3、CCH辅助检查
CCH诊断相对困难且模糊，辅助检查便显得至关重要，可以通过检测患者血流动力学、血液流变学、血管情况等方面并结合患者病史、临床症状等更准确的作出CCH的诊断。
CT/MRI不能发现脑部血管引起的器质性疾病，不适用于CCH患者，脑影像学检查包括PET、SPECT、Xe-CT、DSA等，其中PET被认为是金标准，其优势在于能够定量评估大脑生理及代谢情况，但是由于这些灌注显像费用昂贵，技术要求高、有创且存在辐射，故限制了其临床应用。相对研究较多的是经颅多普勒（TCD）在CCH中的应用价值。TCD属于无创性检查，能够显示颅内血管及血流情况，CCH患者TCD检查主要表现为颅内动脉血流速度异常，血管狭窄、血管阻力指数（RI）、血管搏动指数（PI）、收缩峰/舒张末流速（S/D）增高及频谱增宽、湍流、涡流、声频等改变，能够较早显示CCH血流动力学等指标变化。颈动脉内膜增厚是颈动脉早期粥样硬化较敏感指标，而颈动脉粥样硬化是导致CCH最主要因素，因此可通过颈动脉超声检查颈动脉内膜厚度作为CCH早期敏感指标。长期慢性缺血导致脑循环功能障碍发生，相应供血区的脑组织先后出现功能和结构的改变，当这种损害发生在与某一神经电生理反应显现有关的脑部区域或神经结构时，就会出现相应的神经电生理变化，表现为脑干听觉诱发电位（BAEP）、体感诱发电位（SSEP/SEP）和视觉诱发电位（VEP）的波幅和潜伏期等的改变[24]。CCH时在脑血流量减少尚未引起细胞结构改变时即可出现电生理活动异常，故脑电图/脑电地形图可作为早期诊断依据。还有相关研究结果显示，CCH患者存在脂代谢紊乱，TC、TG升高，HDL-C降低，增加血液粘滞度，减少脑组织的正常血供，促使疾病的发生[25]。
作者简介：
余能伟
电子科技大学及西南医科大学硕士导师
医院神内主任医师
四川省卫计委神经病学学术技术带头人
赞赏
长按白癜风的科学治疗湖北治疗白癜风的医院
本文编辑：佚名
转载请注明出处:网站地址 http://www.towhm.com//kcyjg/9116.html