任杰李倩刘国恩
中国卫生经济研究中心，北京
目的评价血必净注射液对重症急性胰腺炎（SAP）患者的影响，从而了解血必净用于辅助治疗重症急性胰腺炎的临床疗效。方法选择符合纳入标准的随机或临床对照试验（CRT、CCT）文献，对数据进行Meta分析。结果5项研究纳入例患者，Meta分析显示，血必净+乌司他丁+基础治疗组与乌司他丁+基础治疗组比较，腹痛缓解时间（WMD=-1.86，95%CI：-2.27～-1.45，P=0.）、血淀粉酶恢复正常时间（WMD=-1.80，95%CI：-2.68～-0.93，P＜0.）、尿淀粉酶恢复正常时间（WMD=-1.96，95%CI：-2.42～-1.50，P＜0.）、白细胞计数恢复正常时间（WMD=-2.49，95%CI：-3.56～-1.41，P＜0.）以及总有效率（RR=1.16，95%CI：1.07～1.25，P=0.）的差异有统计学意义。结论应用血必净的治疗组能明显缩短重症急性胰腺炎患者腹痛缓解时间、血（尿）淀粉酶以及白细胞计数恢复正常时间，且治疗组的总有效率明显高于对照组。
血必净；乌司他丁；重症急性胰腺炎；Meta分析
急性胰腺炎（AP）是常见的急腹症之一，其发病率占急腹症的第3～5位。年一项对我国12家医院急性胰腺炎患者的调查研究显示，急性胰腺炎的总病死率为4.6%，重症急性胰腺炎（SAP）病死率15.6%，而轻症胰腺炎为0.3%。在急性胰腺炎的发展过程中，胰酶异常激活，胰酶在损害胰腺组织的过程中激活白细胞，而引起大量炎性介质释放入血。白细胞与血管内皮细胞的黏附是目前SAP研究的热点之一[1]。
《中国急性胰腺炎诊治指南（草案）》[2]中指出，由于炎性介质释放、血循环障碍在SAP发病中起重要作用，推荐应用血管活性物质。血必净注射液是国家食品药品监督管理局批准（批准文号：国药准字）、由天津红日药业股份有限公司和天津先灵医药研究所在“菌、毒、炎并治”的理论指导下研制的中药复方注射剂，主要成分为红花、赤芍、川芎、丹参、当归等，具有活血化瘀、疏通经络、溃散毒邪的作用，可以维持抗炎、促炎平衡，避免过度炎性反应对机体自身的损害[3-4]。临床上主要用于治疗呼吸系统感染、腹腔内感染以及全身炎性反应综合征等感染、病毒所致的炎症。
乌司他丁（UTI）为尿胰蛋白酶抑制剂，可抑制蛋白酶活性及炎性介质的释放，参与炎性介质的调控，是一种高效F谱酶的抑制剂[5]。临床常主要用于急性胰腺炎、慢性复发性胰腺炎、急性循环衰竭及脓毒症。
血必净注射液和乌司他丁注射液在临床上广泛应用于急性胰腺炎的治疗，并且疗效显著。目前，仅有1篇文献对血必净和基础方案治疗急性胰腺炎进行了Meta分析，主要研究血浆内皮素浓度在急性胰腺炎中的作用。为进一步了解血必净对重症急性胰腺炎患者抑制炎性介质释放作用、血循环的改善作用，以及辅助治疗SAP的临床疗效，本研究利用Meta分析对现有已发表的血必净+乌司他丁与乌司他丁的对照试验进行系统评价，为临床治疗提供参考依据。
1资料与方法
1.1文献检索本次Meta分析检索文献数据库包括中国知网、维普期刊资源整合服务平台、万方数据知识服务平台和中国生物医学文献数据库。检索词为血必净/乌司他丁/天普洛安+重症急性胰腺炎/SAP，检索时间范围为年1月至年3月。
1.2文献纳入和排除标准
1.2.1纳入标准①研究类型：血必净和乌司他丁治疗SAP相关的随机或临床对照试验，有无随访、是否采用盲法不限；②研究对象：符合年《中国急性胰腺炎诊治指南（草案）》的SAP诊断标准。患者的年龄、性别、种族以及疾病严重程度不限；③给药方案：治疗组为血必净（天津红日药业股份有限公司）+乌司他丁+基础治疗；对照组为乌司他丁+基础治疗；治疗时间为15d以内；④临床结果评定指标：腹痛缓解时间、血淀粉酶恢复正常时间、尿淀粉酶恢复正常时间、白细胞计数恢复正常时间、有效率。
1.2.2排除标准①试验组或对照组为血必净或乌司他丁与其他治疗药物联合用药文献；②研究对象为非SAP，比如慢性胰腺炎；③患有慢性心、肝、肺、肾、血液等器官系统疾病、恶性肿瘤、艾滋病感染、结缔组织病；④对血必净或乌司他丁过敏的患者；⑤综述类文献；⑥结果评定指标为不包括上述临床指标的文献；⑦如有重复发表，仅保留最近年份。
1.3数据提取运用MicrosoftExcel软件创建数据提取表，记录文献编号和第一作者，并收集以下4个方面的数据：①研究方法：分配隐藏、随机、盲法的实施情况及基线可比性；②受试对象：样本量、各组人数、年龄、性别、失访或退出人数；③干预措施：基础治疗、剂量、用法、疗程；④研究结果：各临床疗效指标、有效例数。
1.4质量评价在本研究中，拟采用随机、盲法、失访/退出、分配隐藏和基线可比性5项指标评价纳入研究的方法学质量。其中，随机、盲法、失访/退出用Jadad评分标准进行评价。
1.5统计方法采用RevMan5.0软件进行荟萃分析。观察指标为计量指标时，采用加权平均数（WMD）及95%置信区间（CI）作系统评价；观察指标为计数指标时，采用相对危险度（RR）及95%CI作系统评价。纳入研究的文献异质性齐性检验采用χ2检验，当异质性检验结果提示各项研究之间具有同质性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效应模型（fixedeffectmodel）进行合并分析；反之，当各研究间存在异质性（P＜0.05，I2＞50%），应考查、分析异质性来源，当此研究具有临床同质性或异质性无临床意义时，则采用随机效应模型（randomeffectmodel）进行Meta分析。
1.6发表偏倚分析本研究采用漏斗图分析来识别文献发表偏倚。
2结果
2.1文献纳入情况
2.1.1文献检索结果及基本特征共检索到篇相关的临床试验性文献。按照文献纳入和排除标准，对两种药物相关文献进行筛选，排除不符合纳入标准的文献篇，共纳入5篇文献[6-10]。各纳入文献基本特征，见表1。
2.1.2文献质量评价本研究纳入文献的质量总体不高，文献Jadad评分为1～3分（表2）。所有文献均写出试验采用随机方法，但只有1篇文献[6]对随机化方法进行了说明。
2.2血必净与乌司他丁效果的Meta分析在疗程、剂量、基础治疗均不限的情况下，计算血必净+乌司他丁组和乌司他丁组的效应差异时，纳入文献5篇共例患者，其中血必净+乌司他丁组例，乌司他丁组例。
2.2.1腹痛缓解时间报告腹痛缓解时间的5项研究共纳入病例例，治疗组例，对照组例，异质性检验结果显示各研究间存在异质性（P=0.，I2=82%）。通过对文献的分析可知，阮明文[9]在急性胰腺炎的严重程度上和其他文献存在差异，故排除该文献后再进行Meta分析。异质性检验结果显示，各研究间不存在异质性（P=0.19，I2=37%），故采用固定效应模型对数据进行Meta分析。结果显示：合并效应值（WMD=-1.86，95%CI：-2.27～-1.45，P=0.）。森林图中，菱形图案没有与垂直线相交，说明血必净+乌司他丁组与乌司他丁组腹痛缓解时间差异有统计学意义，治疗组较对照组腹痛缓解时间更短（图1）。
2.2.2血淀粉酶恢复正常时间报告血淀粉酶恢复正常时间的5项研究共纳入病例例，治疗组例，对照组例，异质性检验结果显示各研究间存在异质性（P=0.，I2=82%）。经检验，各研究在临床和方法学上均不存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：合并效应值（WMD=-1.80，95%CI：-2.68～-0.93，P＜0.）。森林图中，菱形图案没有与垂直线相交，说明血必净+乌司他丁组与乌司他丁组血淀粉酶恢复正常时间差异有统计学意义，治疗组较对照血淀粉酶恢复正常时间更短（图2）。
2.2.3尿淀粉酶恢复正常时间报告尿淀粉酶恢复正常时间的4项研究共纳入病例例，治疗组例，对照组例，异质性检验结果显示各研究间无异质性（P=0.12，I2=48%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：合并效应值（WMD=-1.96，95%CI：-2.42～-1.50，P＜0.）。森林图中，菱形图案没有与垂直线相交，说明血必净+乌司他丁组与乌司他丁组尿淀粉酶恢复正常时间差异有统计学意义，治疗组较对照组尿淀粉酶恢复正常时间更短（图3）。
2.2.4白细胞计数恢复正常时间报告尿淀粉酶恢复正常时间的3项研究共纳入病例例，治疗组例，对照组例，异质性检验结果显示各研究间存在轻度异质性（P=0.12，I2=53%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示：合并效应值（WMD=-2.49，95%CI：-3.56～-1.41，P＜0.）。森林图中，菱形图案没有与垂直线相交，说明血必净+乌司他丁组与乌司他丁组白细胞计数恢复正常时间差异有统计学意义，治疗组较对照组白细胞计数恢复正常时间更短（见图4）。
2.2.5总有效率报告痊愈、显效、有效、无效、病死的4项研究共纳入病例例，治疗组例，对照组例，异质性检验结果显示各研究间无异质性（P=0.31，I2=16%），故采用固定效应模型进行Meta分析。采用总有效率作为临床疗效指标[（总有效=痊愈例数+显效例数+有效例数）/总有效率×%]。结果显示：合并效应值（RR=1.16，95%CI：1.07～1.25，P=0.）。森林图中，菱形图案没有与垂直线相交，说明血必净+乌司他丁组与乌司他丁组总有效率差异有统计学意义，治疗组较对照组总有效率更高（图5）。
2.2.6发表偏倚漏斗图显示纳入文献分布基本对称，但由于文献数量较少，是否存在发表偏倚难以准确判断。
2.2.7不良反应4篇文献对不良反应进行了报告。3篇文献[6,9-10]结果显示两组未出现明显不良反应，1篇文献[8]结果显示治疗组较对照组并发症发生率、中转手术率更低，差异有统计学意义，但病死率差异无统计学意义。
3讨论
3.1临床指导意义血必净注射液是以古方血府逐瘀为基础精炼制成的静脉制剂，理论基础是“菌、毒、炎并治”。中药实验性研究表明[11]，血必净能抑制血小板活化因子（PAF、TNF-α和白细胞介素等多种细胞因子，能抑制炎性介质的过度释放，从而有效减少损伤因子对肌体的损伤。
本系统评价提示，与采用乌司他丁+基础治疗的对照组相比，加用血必净注射液的治疗组治疗SAP后，腹痛缓解时间、血（尿）淀粉酶恢复正常时间以及白细胞计数恢复正常时间较对照组明显缩短，总有效率明显提高，安全性较高。
3.2本研究的局限性本系统评价纳入的5个研究，均为低质量的试验，且研究样本量较小。本研究在分析过程中，发现存在异质性，但由于文献数目较少，亚组分析较为困难，故对异质性采用随机效应模型进行分析。
4结论
本研究表明，在对照组基础上应用血必净注射液治疗SAP可明显改善炎性介质释放功能，对重症急性胰腺炎患者的恢复具有辅助治疗作用。
参考文献
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